新的多器官芯片具有玻璃显微镜载玻片的大小，可以培养多达四个人类工程组织，其位置和数量可以根据所提出的问题进行定制。这些组织通过血管流动连接，但选择性渗透的内皮屏障的存在维持了它们的组织特异性生态位。图片来源：Kacey Ronaldson-Bouchard/Columbia Engineering

哥伦比亚工程团队的重大进展展示了第一个由通过血管流动连接的工程人体组织制成的多器官芯片，用于改进癌症等全身性疾病的建模。

工程组织已成为模拟疾病和测试药物在人体环境中的功效和安全性的重要组成部分。研究人员面临的一个关键障碍是如何用多个可以进行生理交流的工程组织来模拟身体功能和全身性疾病——就像它们在体内所做的那样。然而，必须为每个工程组织提供其自己的环境，以便特定的组织表型可以维持数周至数月，这符合生物学和生物医学研究的要求。使挑战变得更加复杂的是，必须将组织模块连接在一起以促进它们的生理交流，这是在不牺牲单个工程组织环境的情况下对涉及多个器官系统的条件进行建模所必需的。

为患者量身定制的新型即插即用多器官芯片

到目前为止，没有人能够同时满足这两个条件。今天，来自哥伦比亚工程学院和哥伦比亚大学的一组研究人员欧文医学中心报告说，他们已经开发出一种多器官芯片形式的人体生理模型，该模型由经过工程改造的人体心脏、骨骼、肝脏和皮肤组成，这些心脏、骨骼、肝脏和皮肤通过血管流动与循环免疫细胞相连，从而可以重述相互依赖的器官功能。研究人员基本上创造了一种即插即用的多器官芯片，其大小与显微镜载玻片相当，可以为患者定制。由于疾病进展和对治疗的反应因人而异，因此这种芯片最终将为每位患者提供个性化的治疗优化。该研究是《自然生物医学工程》杂志 2022 年 4 月号的封面故事。

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在我们的研究中，我们培养了肝脏、心脏、骨骼和皮肤，并通过血管流动连接了四个星期。这些组织可以从单个人类诱导的多能干细胞中生成，从而生成患者特异性芯片，这是人类疾病和药物测试个体化研究的绝佳模型。图片来源：Keith Yeager/Columbia Engineering

“这对我们来说是一项巨大的成就——我们花了十年时间进行了数百次实验，探索了无数伟大的想法，并建立了许多原型，现在我们终于开发了这个平台，成功地捕捉到了器官相互作用的生物学。身体，”项目负责人 Gordana Vunjak-Novakovic 说，他是大学教授和 Mikati 基金会生物医学工程、医学科学和牙科医学教授。

灵感来自人体

从人体的工作原理中汲取灵感，该团队构建了一个人体组织芯片系统，在该系统中，他们通过循环血管流动将成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织模块连接起来，让相互依赖的器官能够像在人类的身体。研究人员之所以选择这些组织，是因为它们具有明显不同的胚胎起源、结构和功能特性，并且受到癌症治疗药物的不利影响，这对所提出的方法进行了严格的测试。

在多器官芯片中培养的组织（皮肤、心脏、骨骼、肝脏和内皮屏障，从左到右）在通过血管流动连接后保持其组织特异性结构和功能。图片来源：Kacey Ronaldson-Bouchard/Columbia Engineering

“在保持组织个体表型的同时提供组织之间的交流一直是一项重大挑战，”该研究的主要作者、Vunjak-Novakovic 干细胞和组织工程实验室的副研究科学家 Kacey Ronaldson-Bouchard 说。“因为我们专注于使用源自患者的组织模型，我们必须单独成熟每个组织，以便它以模仿您在患者身上看到的反应的方式发挥作用，我们不想在连接多个组织时牺牲这种先进的功能。在体内，每个器官都维持着自己的环境，同时通过携带循环细胞和生物活性因子的血管流动与其他器官相互作用。所以我们选择通过血管循环来连接组织，同时保留维持其生物保真度所必需的每个单独的组织生态位，模仿我们的器官在体内连接的方式。”

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优化的组织模块可以维持一个月以上

该小组创建了组织模块，每个模块都在其优化的环境中，并通过选择性渗透的内皮屏障将它们与常见的血管流分开。个体组织环境能够跨越内皮屏障并通过血管循环进行交流。研究人员还将产生巨噬细胞的单核细胞引入血管循环，因为它们在指导组织对损伤、疾病和治疗结果的反应方面发挥着重要作用。

所有组织均来自同一系人类诱导多能干细胞 (iPSC)，从少量血液样本中获得，以证明个体化、患者特异性研究的能力。而且，为了证明该模型可用于长期研究，该团队将已经生长和成熟 4 到 6 周的组织在通过血管灌注连接后再维持 4 周。

使用该模型研究抗癌药物

研究人员还想证明该模型如何用于研究人类环境中的重要全身状况，并选择检查抗癌药物的副作用。他们研究了多柔比星（一种广泛使用的抗癌药物）对心脏、肝脏、骨骼、皮肤和脉管系统的影响。他们表明，测量的效果概括了使用相同药物进行癌症治疗的临床研究报告的效果。

该团队同时开发了一种新的多器官芯片计算模型，用于对药物的吸收、分布、代谢和分泌进行数学模拟。该模型正确地预测了阿霉素代谢成阿霉素及其扩散到芯片中。在未来其他药物的药代动力学和药效学研究中，多器官芯片与计算方法的结合为临床前到临床外推提供了改进的基础，同时改进了药物开发流程。

“在这样做的同时，我们还能够识别出一些心脏毒性的早期分子标志物，这是限制药物广泛使用的主要副作用。最值得注意的是，多器官芯片准确地预测了心脏毒性和心肌病，这通常需要临床医生减少阿霉素的治疗剂量，甚至停止治疗，”Vunjak-Novakovic 说。

大学的合作

多器官芯片的开发始于一个有心脏、肝脏和脉管系统的平台，绰号为HeLiVa平台。与 Vunjak-Novakovic 的生物医学研究一样，合作对于完成这项工作至关重要。其中包括她的实验室的集体人才，Andrea Califano 和他的系统生物学团队（哥伦比亚大学）、Christopher S. Chen（波士顿大学）和 Karen K. Hirschi（弗吉尼亚大学），他们在血管生物学和工程方面拥有专业知识，Angela M . Christiano 和她的皮肤研究团队（哥伦比亚大学）、哥伦比亚大学蛋白质组学核心的 Rajesh K. Soni 以及 CFD Research Corporation 团队的计算建模支持。

多种应用，都在个体化的患者特定环境中

研究小组目前正在使用这种芯片的变体进行研究，所有这些都在个体化的患者特定环境中进行：乳腺癌转移；前列腺癌转移；白血病; 辐射对人体组织的影响；SARS-CoV-2对心脏、肺和脉管系统的影响；缺血对心脏和大脑的影响；以及药物的安全性和有效性。该集团还在为学术和临床实验室开发一种用户友好的标准化芯片，以帮助充分利用其推进生物和医学研究的潜力。

Vunjak-Novakovic 补充说：“经过十年对器官芯片的研究，我们仍然发现我们可以通过连接毫米大小的组织——跳动的心肌、代谢肝脏和功能性皮肤和从患者的细胞中长出的骨骼。我们对这种方法的潜力感到兴奋。它专为研究与损伤或疾病相关的全身状况而设计，将使我们能够保持工程人体组织的生物学特性及其交流。一次一个病人，从炎症到癌症！”

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