从细菌中借来的调整基因电激发活小鼠的心脏细胞

2022-04-22 微视博客

杜克大学的生物医学工程师已经展示了一种基因疗法，可以帮助活体小鼠的心肌细胞电激活。该方法首次展示了这种方法，其特点是设计了编码钠离子通道的细菌基因，并可能导致治疗各种电性心脏病和疾病的疗法。

小鼠心脏的基因治疗

小鼠心脏（红色）的横截面显示了在研究人员将带有基因的病毒注入小鼠静脉后，基因疗法将钠离子通道基因（青色）传递到目标心脏细胞的效果如何。图片来源：杜克大学吴天宇

第一种促进活体哺乳动物心脏细胞电激发的方法可能会导致针对各种心脏病的新基因疗法。

杜克大学的生物医学工程师已经展示了一种基因疗法，可以帮助活体小鼠的心肌细胞电激活。该方法首次展示了这种方法，其特点是设计了编码钠离子通道的细菌基因，并可能治疗各种电性心脏病和疾病的疗法。

结果于 2022 年 2 月 2 日在线发表在《自然通讯》杂志上。

杜克大学生物医学工程教授 Nenad Bursac 说：“我们能够提高心肌细胞启动和传播电活动的能力，这是药物或其他工具难以实现的。” “我们用于在小鼠心肌细胞中传递基因的方法先前已被证明可以持续很长时间，这意味着它可以有效地帮助那些难以正常跳动的心脏。”

钠离子通道是电兴奋细胞（如心脏或脑细胞）外膜中的蛋白质，可将电荷传输到细胞中。在心脏中，这些通道告诉肌肉细胞何时收缩并传递指令，以便器官将血液作为一个有凝聚力的单元泵送。然而，受损的心脏细胞，无论是来自疾病还是创伤，通常都会失去全部或部分传输这些信号并参与其中的能力。

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基因疗法阻止细胞心律失常

当心肌细胞不能以一致、有序的方式传输电信号以泵送血液时，就会发生心律失常。左边的视频显示了心动过速混乱中的心律失常细胞，而右边的视频显示了用新基因疗法治疗的细胞表现正常，因为它们更难摆脱正常的心跳活动。图片来源：杜克大学吴天宇

研究人员可以用来恢复这种功能的一种方法是基因治疗。通过传递负责产生钠通道蛋白的基因，该技术可以在患病细胞中产生更多的离子通道，以帮助提高它们的活性。

不幸的是，在哺乳动物中，钠通道基因太大而无法适应目前用于人类现代基因治疗的病毒。为了解决这个问题，Bursac 和他的实验室转而使用更小的基因来编码细菌中类似的钠离子通道。虽然这些细菌基因与人类基因不同，但自从数亿年前多细胞生物与细菌分化以来，进化在通道设计中保留了许多相似之处。

几年前，Bursac 实验室的前博士生、现在为 Fujifilm Diosynth Biotechnologies 工作的 Hung Nguyen 对这些细菌基因进行了突变，以便它们编码的通道可以在人体细胞中变得活跃。在新的工作中，在读博士生吴天宇进一步优化了基因的内容，并将它们与专门限制通道产生于心肌细胞的“启动子”相结合。然后，研究人员通过将载有细菌基因的病毒输送到小鼠的静脉中以在全身传播来测试他们的方法。

VMS102D
VMS102D双人共览体视显微镜

“我们努力寻找钠离子通道实际形成的位置，并且正如我们所希望的那样，我们发现它们只进入心房和心室内心脏的工作肌肉细胞，”吴说。“我们还发现它们并没有最终出现在产生心跳的心脏细胞中，我们也想避免这种情况。”

心脏细胞的基因治疗

这张单个小鼠心肌细胞的详细图像显示，在研究人员通过注射到小鼠静脉中进行治疗后，其细胞膜表达了新的钠离子通道基因（洋红色）。图片来源：杜克大学吴天宇

这种基因治疗方法只在细胞内传递额外的基因；它不会试图以任何方式切除、替换或重写现有的DNA。科学家们认为，这些类型的传递基因利用现有的生化机制制造蛋白质，同时在细胞内自由漂浮。先前使用这种病毒基因传递方法的研究表明，移植的基因应该保持活跃多年。

作为概念验证，在实验室环境中对细胞进行的测试表明，这种治疗可以提高电兴奋性，足以防止心律失常等人类异常。在活小鼠体内，结果表明钠离子通道在心脏中是活跃的，显示出兴奋性提高的趋势。然而，需要进一步的测试来衡量整个心脏水平的改善程度，以及是否足以挽救受损或患病心脏组织的电功能，以用作可行的治疗方法。

展望未来，研究人员已经确定了在初步台式研究中效果更好的不同细菌钠通道基因。该团队还与杜克大学生物医学工程教授 Craig Henriquez 和杜克儿科研究学者计划主任 Andrew Landstrom 的实验室合作，测试这些基因在模拟人类心脏的小鼠模型中恢复心脏功能的能力疾病。

“我认为这项工作真的很令人兴奋，”布尔萨克说。“我们一直在利用大自然数十亿年前创造的东西来帮助人类治疗现代疾病。”

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