ORNL 研究人员发现，木瓜蛋白酶样蛋白酶（橙色）可以多种方式和形状与人类干扰素刺激的基因 15 蛋白（蓝色）结合。图片来源：ORNL/Jill Hemman

虽然所有病毒都有一些对抗人体免疫系统的方法，但科学家们一直在研究SARS-CoV-2冠状病毒（导致COVID-19全球大流行的原因）如何逃避人类的免疫系统。

现在，在美国能源部 (DOE) 橡树岭国家实验室 (ORNL) 工作的科学家们揭示了病毒中的一种关键蛋白质（木瓜蛋白酶样蛋白酶，或“PLpro”）如何连接形成配对的分子细节。 -结构或“复合物”，具有一种名为干扰素刺激基因 15 (ISG15) 的人类蛋白质。PLpro 从其他人类细胞蛋白中去除 ISG15，以帮助 SARS-CoV-2 逃避免疫反应。了解这两种蛋白质如何相互作用有助于开发治疗药物，以防止其形成并使人的免疫系统更好地对抗入侵的病毒。

研究结果发表在《物理化学快报》杂志上，题为“SARS-CoV-2木瓜蛋白酶与人类干扰素刺激基因15蛋白相互作用中的构象动力学” 。

“在病毒感染的人体细胞中，来自 SARS-CoV-2 病毒的 PL​​pro 倾向于寻找并结合 ISG15 蛋白，这是细胞免疫反应的关键组成部分，”该组织的负责人 Hugh O'Neill 说。 ORNL 的生物设施小组和实验室结构分子生物学中心主任。“当 PLpro 与 ISG15 结合时，它会导致 ISG15 改变形状。关键发现是 ISG15 在绑定到 PLpro 时可以呈现多种形状。”

在 ORNL 的高通量同位素反应堆 (HFIR) 中使用小角中子散射 (SANS)，研究人员能够研究复合物发生时的变化。

“我们通过制备 PLpro 增强了 PLpro 和 ISG15 之间的对比度，其中许多氢原子被氘原子取代，”生物氘化专家 Kevin Weiss 说。“中子与氘原子的相互作用不同，因此这有助于我们更好地区分这两种蛋白质。

“我们使用中子分析溶液中的复合物，这可以更好地模拟人体的实际生理环境，”ORNL 第二目标站仪器系统科学和技术经理 Leighton Coates 说。“这使我们能够研究复合体不断变化的形状，这是其他技术无法掌握的。”

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“我们从实验中获得的信息增加了我们对病毒如何工作的了解，并将使我们能够建立更准确的计算机模型供其他科学家使用，”主要作者和 ORNL 博士后研究员 Wellington Leite 说。“研究人员将能够使用该模型在 ISG15 上快速搜索 PLpro 连接的站点，然后尝试阻止这些站点。”

劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）的生物化学家科学家 Susan Tsutakawa 在伯克利实验室的高级光源同步加速器上获得了 PLpro-ISG15 复合物的小角 X 射线散射（SAXS）数据。“在 SAXS 研究中，我们可以通过将 SAXS 与尺寸排阻色谱相结合来分离样品中的不同复合物，同时获得复合物整体配置的更高分辨率数据，以补充揭示单个组分构象的 SANS 研究在综合体中，”茑川说。

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该团队计划对这种类型的生物复合物进行额外的实验，以检查小分子如何阻止 PLpro 与 ISG15 的结合。

参考：Wellington C. Leite、Kevin L. Weiss、Gwyndalyn Phillips、Qiu Zhang、Shuo Qian、Susan E. Tsutakawa、Leighton Coates 和 Hugh O'Neill，2021 年 6 月 10 日，物理化学快报杂志。
DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c00831

这项研究得到了 DOE 国家虚拟生物技术实验室的支持，该实验室由 DOE 国家实验室组成，由冠状病毒 CARES 法案提供资金。美国能源部科学办公室、伯克利实验室的分子生物物理学和综合生物成像部以及 ORNL 的结构分子生物学中心提供了额外的支持。

HFIR 是美国能源部科学办公室用户设施。UT-Battelle LLC 为 DOE 科学办公室管理 ORNL。科学办公室是美国物理科学基础研究的最大支持者，致力于解决我们这个时代最紧迫的一些挑战。

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