研究人员发现数百种可能影响囊性纤维化的新蛋白质
结构多样的膜蛋白。
多伦多大学的研究人员已经确定了数百种可能在囊性纤维化中发挥作用的新蛋白质，这可能会阐明为什么一些患者对当前疗法的反应比其他人更好。
这些蛋白质中的许多——称为膜蛋白的一组可药用分子的一部分——与 CFTR 蛋白相互作用，当缺失或错误时，会导致肺和其他器官中的粘液积聚，这在囊性纤维化中通常是致命的。
“我们确定了 400 多种与健康或突变 CFTR 相关的蛋白质，并表明其中一些可以预测患者症状和治疗反应的变异性，”该研究的首席研究员兼唐纳利大学教授 Igor Stagljar 说多伦多大学泰梅尔蒂医学院细胞和生物分子研究中心。
“通过更全面地了解 CFTR 蛋白相互作用网络，我们可以确定新的药物靶点，这些靶点应该能够实现更多针对患者的治疗，”Stagljar 说。
分子系统生物学杂志今天（2022 年 2 月 14 日）发表了这一发现，并在其 2 月刊的封面上刊登了这些发现。
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伊戈尔·斯塔格尔教授。来源：约翰·麦格劳摄
为了帮助识别涉及 CFTR 的蛋白质-蛋白质相互作用，研究人员基于他们在 2014 年设计的平台开发了一种新技术。该方法是他们的哺乳动物膜双杂交系统的高通量版本，它允许筛选更多与特定蛋白质相关的膜蛋白。
“早期的设计是基于阵列的，我们一次只能筛选大约 200 种蛋白质，”同时也是 U of T 生物化学和分子遗传学教授的 Stagljar 说。“通过这项新技术，我们引入了几项变化使我们能够以汇总的方式同时筛选数千个蛋白质靶标。”
Stagljar 和他的实验室利用该技术发现了几种被忽视的蛋白质，包括许多可能在 CFTR 功能和囊性纤维化中发挥作用的膜蛋白。膜蛋白约占细胞中所有蛋白质的三分之一，约占所有药物治疗靶点的 65%。
研究小组发现的一个特别有希望的候选者是纤维蛋白原样 2 蛋白，被认为在肝炎、肝病和免疫功能中起作用。研究小组表明，这种蛋白质的下调会导致类器官中 CFTR 的表达增加——3D体外模型显示细胞如何在器官中相互作用，在这种情况下与患者来源的肠道组织相互作用。
“我们认为纤维蛋白原样 2 蛋白是治疗囊性纤维化的一种有价值的药物靶点，我们现在正在与我们的合作者合作，以验证在这项研究和全基因组关联研究中出现的其他蛋白质，”Stagljar 说。
囊性纤维化影响全球超过 90,000 人。当儿童继承两个突变的 CFTR 基因时，就会出现这种疾病，每个基因都来自父母一方，导致肺部和其他器官细胞表面的 CFTR 蛋白有缺陷。
大约 2,000 种已知的 CFTR 基因突变可导致该疾病，药物治疗通常根据每位患者的遗传特征进行定制。在过去的十年中，其中一些治疗通过恢复 CFTR 蛋白的功能取得了显着的成功。但治疗反应可能差异很大，即使在具有相同突变的患者中也是如此。
Stagljar 说，虽然研究人员长期以来一直怀疑治疗反应的这些变化取决于二级遗传修饰剂和环境因素，但目前的研究强烈表明与 CFTR 物理相关的蛋白质是这些因素之一。
Stagljar 实验室的两名成员是该论文的共同第一作者。SangHyun Lim 博士是研究时的生物化学博士生，现在是 Genentech 的博士后研究员，以及高级研究助理 Jamie Snider 博士。
Stagljar 说，两人都在研究中发挥了重要作用，并表明该大学继续培养并受益于优秀的研究人才。两者都与该项目的其他实验室密切合作，特别是在 U of T、病童医院和葡萄牙里斯本大学。
“这项研究代表了蛋白质组学和囊性纤维化方面的突破，但如果没有我们的众多合作者，这将是不可能的，”Stagljar 说。“我们开发了这项技术，但我们不是囊性纤维化、生理学和其他领域的专家，所以我们与最优秀的人合作，他们做到了——这就是当今科学的运作方式。”
参考：“使用哺乳动物膜双杂交高通量筛选系统的 CFTR 相互作用组作图”，作者 Sang Hyun Lim、Jamie Snider、Liron Birimberg-Schwartz、Wan Ip、Joana C Serralha、Hugo M Botelho、Miquéias Lopes-Pacheco、Madalena C Pinto, Mohamed Taha Moutaoufik, Mara Zilocchi, Onofrio Laselva, Mohsen Esmaeili, Max Kotlyar, Anna Lyakisheva, Priscilla Tang, Lucía López Vázquez, Indira Akula, Farzaneh Aboualizadeh, Victoria Wong, Ingrid Grozavu, Teuta Opacak-Bernardi, 钟瑶, Meg Mendoza , Mohan Babu, Igor Jurisica, Tanja Gonska, Christine E Bear, Margarida D Amaral 和 Igor Stagljar，2022 年 2 月 14 日，分子系统生物学。
DOI: 10.15252/msb.202110629
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