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已确定可能导致COVID新疗法的关键分子

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普利兹克分子工程学院教授 Juan de Pablo 和他的团队使用先进的计算模拟来检查另一种对病毒复制至关重要并且在不同冠状病毒中保持相对一致的蛋白质。这种称为 Nsp13 的蛋白质属于一类称为解旋酶的酶，它在病毒复制过程中发挥作用。

已确定可能导致COVID新疗法的关键分子

普利兹克分子工程学院的研究人员检查了参与 COVID 病毒复制过程的蛋白质 Nsp13。

普利兹克分子工程学院的研究希望找到对抗变异的药物

COVID-19的许多治疗方法都集中在病毒用来与人体细胞结合的刺突蛋白上。虽然这些治疗对原始变体效果很好，但它们可能对未来的变体无效。例如，Omicron 变体有几个尖峰突变。

普利兹克分子工程学院教授 Juan de Pablo 和他的团队使用先进的计算模拟来检查另一种对病毒复制至关重要并且在不同冠状病毒中保持相对一致的蛋白质。这种称为 Nsp13 的蛋白质属于一类称为解旋酶的酶，它在病毒复制过程中发挥作用。

通过这项工作，科学家们还发现了三种可以与 Nsp13 结合并抑制病毒复制的不同化合物。鉴于冠状病毒变体中解旋酶序列的一致性，这些抑制剂可以作为设计靶向解旋酶以治疗 COVID-19 的药物的宝贵起点。

“我们目前只有一种治疗 COVID-19 的方法，随着病毒的变异，我们绝对需要针对刺突蛋白之外的不同构建块，”de Pablo 说。“我们的工作揭示了小分子如何能够调节病毒复制中有吸引力的靶标的行为，并表明现有的分子支架是 COVID 治疗的有希望的候选者。”

结果发表在《科学进展》杂志上。

破坏通信网络

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在过去的两年里，de Pablo 和他的团队使用先进的计算模拟来研究蛋白质，这些蛋白质可以让导致 COVID-19 的病毒复制或感染细胞。这些模拟需要使用强大的算法进行数月的极其苛刻的计算，最终揭示了病毒在分子水平上的工作方式。

在这个项目中，合作者检查了蛋白质 Nsp13，它将双链DNA解开成两条单链——这是复制的关键步骤。此前，研究人员知道 Nsp13 进行了这种展开，但对这个过程的复杂动力学没有很好的了解。模拟揭示了蛋白质内的多个结构域如何相互通信并协同作用以施加正确的解旋力。

“随着病毒的变异，我们绝对需要针对刺突蛋白之外的不同构建块。”

—胡安·德·巴勃罗教授

他们还发现，一旦外部分子与蛋白质的某些位点结合，就会破坏这种通信网络。这意味着蛋白质不能再有效地解开 DNA，病毒复制变得更加困难。

几种化合物已被报道为 Nsp13 抑制剂，但研究人员选择了三种化合物在他们的模拟中进行测试：香蕉素、SSYA10-001 和 chromone-4c。

研究人员发现，这三者似乎都通过与某些位点结合并破坏蛋白质网络来有效地破坏 Nsp13 蛋白质。现在，de Pablo 和他的合作者正在与实验者合作，在实验室中测试他们的结果。

一系列治疗 COVID-19 的候选药物

此前，该小组使用计算分析来揭示药物依布硒啉如何与病毒的主要蛋白酶或 MPro 结合。在另一项研究中，他们还揭示了抗病毒药物瑞德西韦如何与病毒结合并干扰病毒。他们还展示了化合物木犀草素如何抑制病毒的复制能力。

研究人员甚至利用他们的模拟信息设计了一种治疗 COVID-19 的新药，他们希望在未来几个月内发布。

“我们继续研究影响病毒不同部分、不同蛋白质的药物，然后使用实验数据来确认它们的功效，”de Pablo 说。“我们现在有一系列候选药物，我们新设计的药物可能会改变未来治疗 COVID-19 和新型冠状病毒的游戏规则。”

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参考文献：

Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado、Fabian Byléhn 和 Juan J. de Pablo 于 1 月 7 日撰写的“针对冠状病毒的广谱抗病毒药物：SARS-CoV-2 NSP13 解旋酶抑制剂的分子特征” 2022，科学进展。
DOI: 10.1126/sciadv.abj4526

该论文的其他作者包括 Gustavo R. Perez-Lemus、Cintia A. Menéndez、Walter Alvarado 和 Fabian Byléhn。

资助：国家科学基金会

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