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线粒体裂变（细胞内产生能量的结构）的破坏是许多其他疾病的背后原因，包括癌症、糖尿病和心脏病。图片来源：美国国立卫生研究院

加州大学洛杉矶分校领导的对导致线粒体分裂的机制的研究可能是潜在治愈的一步。

随着科学家们努力寻找治疗帕金森病的方法，已经出现的一项研究集中在线粒体上，线粒体是细胞内产生能量的结构。这些结构的健康是通过一个平衡两个相反过程的质量控制系统来维持的：裂变——一个线粒体分裂成两个——和融合——两个成为一个。

当裂变出现问题时，该系统就会失去平衡。后果可能包括神经退行性疾病，如帕金森病和其他严重疾病。

多年来，科学家们已经知道一种叫做 Drp1 的特殊蛋白质是线粒体裂变的主要调节剂，但对于 Drp1 如何受其他蛋白质控制的却知之甚少。生物学中的基本过程受这些蛋白质之间复杂的生化链式反应控制。科学家称这些链式反应信号通路。

现在，由加州大学洛杉矶分校的研究人员领导的一项研究合作为控制 Drp1 和线粒体裂变的机制带来了新的曙光。这些发现可以推动对抗帕金森氏症和其他多种疾病的斗争。

郭明博士，该研究的通讯作者，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院神经病学和分子与医学药理学教授。图片来源：加州大学洛杉矶分校的 Marc Roseboro/CNSI

该研究于今天（2022 年 3 月 24 日）发表在Nature Communications上，发现人类体内一种名为 CLUH（发音为“clue-H”）的蛋白质可以将 Drp1 吸引到线粒体并引发裂变。在对用帕金森病类似物进行基因工程改造的果蝇进行的实验中，研究小组表明，通过增加一种被科学家称为“无知”的蛋白质的含量，这种疾病造成的损害可以逆转，这种蛋白质相当于 CLUH 的果蝇。

“借助 Drp1 等极为重要的通路，我们可能可以使用多种蛋白质来干预并最终控制帕金森病，”该研究的通讯作者、神经病学和分子和医学药理学教授郭明博士说在加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院。“当我们在苍蝇中修改无能时，类似于帕金森病的症状得到了显着改善。”

郭的研究重点是神经退行性疾病，但线粒体裂变的破坏是许多其他疾病的原因，包括癌症、糖尿病和心脏病，以及一些导致婴儿死亡的发育缺陷。

“这些发现应该为科学界提供重要的见解，不仅有助于理解生物学的基本原理，而且有助于改善人类健康，”同时也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所成员的郭说。

研究人员研究了果蝇、人类细胞培养物和无细胞环境中蛋白质之间的复杂生化链反应。无细胞环境使科学家能够在简单的环境中观察蛋白质之间的相互作用。

郭和她的同事发现，无头（在果蝇中）或 CLUH（在人类细胞中）的缺失导致线粒体似乎更长，而大量无头或 CLUH 蛋白导致线粒体碎片化。郭说，较长的线粒体可能是由于裂变太少造成的，而碎片化的线粒体可能是由于裂变过多造成的。

当研究人员施用更多的 Drp1 蛋白时，经过基因工程改造的果蝇毫无头绪（这种操作会大大缩短它们的寿命）的寿命几乎是后者的四倍。这一惊人的恢复表明，无能控制线粒体裂变的能力通过 Drp1 起作用。

研究小组进一步表明，苍蝇中的无知和人类细胞中的 CLUH 从细胞内募集自由漂浮的 Drp1 以附着在线粒体表面的受体上。此外，研究人员发现人类细胞中的 CLUH 有助于将信使RNA中的遗传指令转化为线粒体表面 Drp1 受体的蛋白质。更多可用的 Drp1 受体意味着可以募集更多的 Drp1 以触发裂变。

郭的研究小组正在继续研究 CLUH 如何控制线粒体裂变及其对细胞和生物体健康的影响。

她说：“未来，我们希望能够精确地确定一种机制，使其只影响帕金森病，从而使患者获得最大的利益。”

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参考：

“Clueless/CLUH 通过促进 Drp1 向 6 线粒体的募集来调节线粒体裂变”，作者：Huan Yang、Caroline Sibilla、Raymond Liu、Jina Yun、Bruce A. Hay、Craig Blackstone、David C. Chan、Robert J. Harvey 和 Ming郭，2022 年 3 月 24 日，自然通讯。
DOI: 10.1038/s41467-022-29071-4

该研究的第一作者是加州大学洛杉矶分校博士后研究员杨焕。其他作者是前加州大学洛杉矶分校博士后研究员Jina Yun；Caroline Sibilla，美国国立卫生研究院的前研究生；加州理工学院的 Raymond Liu、Bruce Hay 和 David Chan；哈佛医学院的 Craig Blackstone 博士；和澳大利亚阳光海岸大学的罗伯特·哈维。

该研究由美国国立卫生研究院、惠康信托基金、格伦医学研究基金会、路易斯·B·梅耶基金会、Renee and Meyer Luskin Family Fund、B. Freeman and R. Sgooli Fund for Aging and Neurodegeneration 资助和加州大学洛杉矶分校劳里和史蒂文戈登对治疗帕金森病的承诺。

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