高丽大学研发出可实现超高速高分辨率3D成像的光学显微镜

LJI 研究人员阐明了 TET 酶在基因组稳定性和癌症中的作用。

拉荷亚免疫学研究所 (LJI) 的科学家们发现了 TET 酶的缺失如何导致 B 细胞淋巴瘤。他们的研究发表在《自然免疫学》上，可能为设计针对许多癌症中的恶性细胞的药物治疗策略开辟机会。

这项新研究由 LJI 癌症免疫治疗中心的 Anjana Rao 教授领导，实验由 LJI 讲师 Vipul Shukla 博士（即将成为西北大学的助理教授）牵头和加州大学圣地亚哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita。

这项新研究帮助科学家最终将癌细胞中的两种危险现象联系起来。

在之前的研究中，科学家们在许多血癌和实体癌患者中发现了导致 TET 酶失去功能的突变。研究人员还发现，基因组不稳定性，例如DNA密码中的双链断裂，是癌细胞的共同特征

在这个项目中，科学家们探索了 TET 缺乏与基因组不稳定性相关的一种潜在方式。

“这项研究提供了对该领域一个重要问题的见解，”舒克拉说。

通过研究淋巴瘤小鼠模型，研究人员发现删除成熟 B 细胞中的 TET2 和 TET3 酶对 B 细胞稳态具有巨大影响。“TET 缺陷小鼠患上了淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加，例如双链断裂，”Samaniego-Castruita 说。

然后，该团队进行了基因组分析，以寻找分子水平上正在发生的事情的线索。他们发现，如果没有 TET2 和 TET3，DNA 就会充满不寻常的 DNA 结构，称为 G-四链体和 R-环。

DNA通常有两条相互平行的链，就像梯子的两条轨道。当由RNA制成的第三条轨道滑入并在两条 DNA 轨道之间形成间隙时，就会出现 R 环。G-四链体就像 DNA 轨道上的结。当细胞试图读取 DNA 代码并保持细胞正常工作时，R 环和 G 四链体都使原始的两条 DNA 轨道难以“解压”。

具有相关 R 环结构的 G-四链体 (G4) 的图解表示，说明了用于检测 G-四链体和 R-环的试剂。信用：舒克拉等人

得益于拉荷亚研究所的 Tullie 和 Rickey Families SPARK 免疫学创新奖的资助，Shulka 和 Samaniego-Castruita 深入研究了这些 DNA 结构。“这些结构代表了 DNA 中比其他区域更脆弱的位点，”Shukla 说。“通过这项研究，我们发现 TET 酶可能与这些结构的调节有关，这反过来又可以解释在没有 TET 酶的情况下获得基因组不稳定性的一种机制。”

当谈到 B 细胞恶性肿瘤时，G-四链体和 R-环似乎是 TET 突变与危险基因组不稳定性之间的缺失环节。

因此，如果 G-四链体和 R-环引起问题，有没有办法阻止它们形成？

Shukla 和 Samaniego-Castruita 观察到 DNMT1 在 TET 缺陷 B 细胞中上调。DNMT1 是一种关键酶，负责维持 DNA 上的标记，称为“DNA 甲基化”。DNA甲基化是基因组中重要的调控标记，通常通过TET酶的活性去除。

如果没有 TET 酶，DNA 甲基化标记的正常交换就被打破了。因此，在他们的下一个实验中，科学家们还删除了小鼠 TET 缺陷 B 细胞中的 Dnmt1 基因，以测试在去除 DNMT1 蛋白后是否可以改变 G 四链体和 R 环的水平。

事实上，删除 DNMT1 与侵袭性 B 细胞淋巴瘤发展的显着延迟有关。Samaniego-Castruita 说，删除 DNMT1 还与 G-四链体和 R-环水平降低有关。

研究人员强调，调节 G-四链体和 R-环可能只是 TET 酶控制基因组稳定性的一种方式。还需要做更多的工作来揭示导致 TET 缺陷细胞在 DNA 中积累这些神秘结构的精确步骤。有一天，该团队希望制定策略，通过这些策略可以靶向 G-四链体和 R-环来帮助癌症患者。

随着 Rao 实验室继续研究 TET 酶的作用，Shukla 将于今年冬天加入西北大学细胞与发育生物学系的教职员工。他计划成立自己的实验室，专注于研究 DNA 中的替代结构构象。

有关这项研究的更多信息，请参阅DNA 中的奇怪结构可能推动癌症发展。

VMB1900A三目研究级生物显微镜

参考文献：

Vipul Shukla、Daniela Samaniego-Castruita、Zhen Dong、Edahí González-Avalos、Qingqing Yan、Kavitha Sarma 和 Anjana 的“TET 缺乏扰乱成熟 B 细胞稳态并促进与 G-四链体和 R-环结构积累相关的肿瘤发生”饶，2021 年 12 月 22 日，自然免疫学。
DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w

研究人员使用了先进光源的资源，这是美国能源部科学用户设施办公室，合同号为 DE-AC02-05CH11231。

其他研究作者包括甄东、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan 和 Kavitha Sarma。

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